Tìm kiếm các phân tử, hoạt động trong những liệu pháp hiệu quả cho những căn bệnh quái ác đòi hỏi nhiều thời gian, tiền bạc và nguồn lực và thường xuyên không đạt kết quả mong muốn.

Các nhà nghiên cứu tại Đại học Văn thư, Nghệ thuật và Khoa học USC Dornsife (USC Dornsife College of Letters, Arts and Sciences) Mỹ thành công tạo một phương pháp mới, nhanh chóng khám phá những loại thuốc hiệu quả trong khoảng thời gian ngắn và giảm chi phí đáng kể so với những phương pháp khám phá thuốc hiện tại. Nghiên cứu được công bố trên tạp chí Nature ngày 15/12/2021.

Tìm kiếm các liệu pháp điều trị hiệu quả bằng thuốc mới

Các nhà khoa học, nghiên cứu phát triển các loại thuốc mới thường đồng thời là người giải câu đố và công nhân xây dựng.

Sau khi quan sát tế bào, xác định được loại protein, khi tác động có thể làm tiêu giảm hoặc chữa khỏi bệnh tật, các nhà khoa học bắt đầu tìm kiếm những phân tử hóa học, có hình dạng và kích thước cụ thể và những tính năng phù hợp để thực hiện những mục tiêu đặt ra đối với protein cụ thể.

Quy trình này thường bị giới hạn trong sàng lọc một vài triệu phân tử hiện có sẵn "trong kho" từ các nhà cung cấp, kết quả lựa chọn phù hợp thường thô và không đồng đều. Tương tự như các nhà điêu khắc phân tử, nhóm nghiên cứu ban đầu chọn một hợp chất được xác định theo mục tiêu đặt ra, cắt bỏ một số phần hóa học, thay thế bằng các phần khác nhằm tạo hình một phân tử "tối ưu hóa", liên kết tốt hơn với protein mục tiêu để vô hiệu hóa hoặc khiến protein chống lại bệnh tật.

Quá trình này trước đây chủ yếu thực hiện thủ công trong phòng thí nghiệm, đòi hỏi nguồn lực lớn trong nhiều năm và có rất nhiều sai lầm, thường xuyên không tạo ra loại thuốc hữu ích và phải làm lại từ đầu. Hiện nay, những công nghệ máy tính và hóa học mới đã làm thay đổi các hoạt động của quy trình.

Rút ra từ một nhóm hàng trăm nghìn khối cơ bản hóa học, được gọi là synthon, các nhà hóa học đầu tiên sử dụng các phản ứng đơn giản và có độ tin cậy cao, được mô phỏng hóa kết hợp 2 hoặc 3 synthon vào cùng nhau, tạo ra nhiều tỷ phân tử có hình dạng và đặc tính hóa học bất kỳ.

Bằng cách này, các nhà hóa học tạo ra những danh mục ảo các hợp chất "sẵn có để tổng hợp", được gọi là "REAL Space" nhiều khả năng có những phân tử có độ phù hợp ban đầu hiệu quả với protein mục tiêu.

Quá trình tìm kiếm sự phù hợp hiệu quả ban đầu trong những thư viện có kích thước khổng lồ này hình thành một vấn đề phức tạp: Tạo ra tất cả các phân tử và kiểm tra sự phù hợp với protein mục tiêu đòi hỏi mọi nhà hóa học trên thế giới phải làm việc nhiều đời.

Việc sử dụng những công cụ tính toán hiện đại rà soát khối lượng khoảng 20 tỷ phân tử ảo, và tiếp tục phát triển nhanh chóng rất khó khăn và tốn kém cho quá trình khám phá thuốc.

Vsevolod "Seva" Katritch, PGS sinh học định lượng và tính toán và hóa học tại USC Dornsife và Trung tâm Khoa học sinh học hội tụ USC Michelson.

PGS Katritch, lãnh đạo một nhóm các nhà khoa học phát triển một phương pháp sàng lọc mới, cho phép bỏ qua vấn đề kích thước thư viện bằng phương pháp không xây dựng toàn bộ thư viện. Phương pháp mới làm việc trực tiếp với các synthons, các khối hóa học cơ bản ảo của thư viện REAL Space, lắp ghép các synthon tốt nhất để tạo thành những phân tử phù hợp với nhóm mục tiêu dành cho protein xác định.

Tốt hơn, nhanh hơn, rẻ hơn phát triển một phân tử thuốc

Phương pháp mới, được đặt tên là "V-SYNTHES" ("Virtual Synthon Hierarchical Enumeration Screening") chỉ sử dụng một khoảng thời gian ngắn và một phần tài nguyên máy tính so với những thuật toán khác, sàng lọc ảo các thư viện REAL Space.

Không sàng lọc hàng tỷ phân tử được tạo sẵn hoàn chỉnh, V-SYNTHES sàng lọc qua thư viện tổng hợp nhỏ hơn để tìm kiếm những phân tử phù hợp với một phần nhóm mục tiêu đặt ra đối với protein.

Nhóm các phân tử có kết quả phù hợp ở một phần mục tiêu sau đó được kết hợp với các synthons khác, phù hợp với những phần còn lại của nhóm mục tiêu với protein.

Lặp lại nhiều lần quá trình này, cắt ghép các synthons khác cho phép nhóm nhà khoa học xây dựng những phân tử hoàn chỉnh và từng bước kiểm tra độ độ phù hợp với nhóm mục tiêu. Phương pháp này khiến quy trình khám phá các loại thuốc hiệu quả, đơn giản và dễ dàng hơn.

Để kiểm tra V-SYNTHES, nhóm nghiên cứu Katritch, dẫn đầu bởi học giả sau TS Anastasiia Sadybekov và Arman Sadybekov của USC Dornsife, đang công tác tại công ty khám phá thuốc Schrodinger, thử nghiệm khám phá thuốc nhằm vào các thụ thể cannabinoid.

Thụ thể cannabinoid, có ở mọi nới trong cơ thể, có vai trò trung gian cho tác động của cần sa, nhưng cũng là mục tiêu chính để giảm đau và liên quan đến các bệnh ung thư, đa xơ cứng, bệnh Alzheimer và Parkinson.

Sàng lọc dữ liệu các thư viện tổng hợp do công ty hóa chất Enamine phát triển, V-SYNTHES đạt được kết quả nhanh hơn 5.000 lần so với những thuật toán tiêu chuẩn, sử dụng trong tìm kiếm các phân tử tương tự thuốc, tác động có chọn lọc mục tiêu lên các thụ thể cannabinoid.

Những ứng viên thuốc được dự đoán, sau khi tổng hợp và kiểm tra trong phòng thí nghiệm, số những tổ hợp như thuốc thực sự có hiệu quả,  có khả năng liên kết và ngăn chặn hiệu quả các thụ thể cannabinoid cao gấp đôi so với các ứng viên hóa học, do các thuật toán tìm kiếm tiêu chuẩn đề xuất.

Lặp lại sàng lọc các phân tử, được xác định ở vòng đánh đầu tiên, phòng thí nghiệm Katritch xác định được những phân tử mạnh nhất, có thể sử dụng trong môi trường lâm sàng. Theo PGS Katritch, V-SYNTHES tăng gấp đôi tỷ lệ thành công và cho phép lựa chọn những ứng viên thuốc hiệu quả trong lâm sàng.

Nhóm nghiên cứu Katritch hiện đang hợp tác với Nicos Petasis, GS hóa học và dược học tại USC Dornsife để thử nghiệm V-SYNTHES, sử dụng một protein mục tiêu quan trọng, được gọi là ROCK1, tìm những ứng viên thuốc điều trị ung thư.

Thư viện các tổ hợp hóa học mở rộng nhanh chóng

Sử dụng V-SYNTHES, nhóm nghiên cứu đang sàng lọc thư viện REAL Space của Enamine với 11 tỷ phân tử, nhưng về lý thuyết, thư viện có thể mở rộng gấp nhiều lần. Sự phát triển nhanh chóng của các thư viện phân tử REAL Space làm cho tốc độ và khả năng mở rộng của thuật toán mới này ngày càng có giá trị.

Thư viện REAL Space tăng lên 21 tỷ hợp chất chỉ với 2 hoặc 3 synthon và con số này tiếp tục bùng nổ khi mở rộng xây dựng các phân tử bằng 4 hoặc 5 synthon, khiến quy trình khám phá thuốc phải có khả năng thu hẹp những lựa chọn nhanh chóng và hiệu quả để tìm ra những ứng cử viên thuốc khả thi, đây cũng là mục đích phát triển V-SYNTHES.

V-SYNTHES có thể được ứng dụng trong ngành công nghệ sinh học và dược phẩm, giúp tìm kiếm các loại thuốc hợp lý, mang lại hiệu quả cao nhất cho những bệnh nhân cần các liệu pháp điều trị mới và tốt hơn.